自然殺傷細(xì)胞(Natural killer，NK) 是細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞的一種類型，是天然免疫系統(tǒng)的主要組成部分。NK細(xì)胞在腫瘤和病毒感染細(xì)胞的宿主排斥反應(yīng)中起重要作用。它們之所以被命名為“Natural killer”，是因?yàn)樽畛跽J(rèn)為它們不需要激活就能殺死“缺失自我識(shí)別”的細(xì)胞（“缺失自我識(shí)別”是用來描述MHC-I類細(xì)胞表面標(biāo)記表達(dá)水平較低的細(xì)胞，這種情況可能是由病毒感染引起的，或者是在殺傷T細(xì)胞的強(qiáng)選擇壓力下發(fā)生的）。
NK細(xì)胞與ILC1s（1型天然淋巴細(xì)胞）具有許多相似特征，包括轉(zhuǎn)錄因子T-bet的表達(dá)、活化誘導(dǎo)的IFNγ和TNFα的產(chǎn)生，但NK細(xì)胞還表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Eomes以及granzyme B和performin，而ILC1s不表達(dá)。因此，NK細(xì)胞更被認(rèn)為是CD8+T細(xì)胞在天然免疫系統(tǒng)里的對(duì)應(yīng)細(xì)胞。
NK細(xì)胞的功能由多種細(xì)胞表面受體控制，這些受體要么具有激活的細(xì)胞毒性功能，要么具有免疫調(diào)節(jié)作用1，這些受體分類見下表1a和1b。NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性受激活和抑制信號(hào)相互作用的調(diào)節(jié)，抑制性受體通過識(shí)別自身MHC-I類分子來阻止NK細(xì)胞的激活。
圖1a：人NK表面受體的分類
人NK細(xì)胞常用的分型標(biāo)志物
CD56
CD56，又被稱作神經(jīng)細(xì)胞相關(guān)粘附分子(NCAM)，在人NK細(xì)胞上的表達(dá)強(qiáng)度被視為一種功能指標(biāo)。在血液中，我們至少鑒定出NK細(xì)胞的兩個(gè)主要群體2：CD56Dim（CD56表達(dá)水平較低）和 CD56bright（CD56表達(dá)水平較高）。一般認(rèn)為，CD56Dim NK細(xì)胞(占NK細(xì)胞總數(shù)90%)是細(xì)胞毒性的，CD56bright的NK細(xì)胞(占NK細(xì)胞總數(shù)10%)是抑制性的 (產(chǎn)生細(xì)胞因子)2。
CD16
另一個(gè)典型的NK細(xì)胞標(biāo)志CD163，又稱作FCγRIII，是一種激活受體，它能產(chǎn)生ADCC現(xiàn)象（抗體依賴的細(xì)胞毒性）4。CD16表達(dá)增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)抗體調(diào)理細(xì)胞的識(shí)別能力并直接殺死這些細(xì)胞5。
在人類中，NK細(xì)胞通常被定義為CD3-CD56+細(xì)胞（也有一部分人用CD7- CD127- NKp46+T-bet+ Eomes+來定義）。如前面所述，人NK細(xì)胞的兩種不同亞型分別為CD3- CD56DimCD16+或CD3-CD56brightCD16-。CD3- CD56DimCD16+亞群主要存在于血液中，具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性，而CD3- CD56bright CD16-亞群是淋巴結(jié)中的主要亞型，僅具有較弱的細(xì)胞毒性。
人NK細(xì)胞分化或功能標(biāo)志物
已有研究表明，CD3-CD56bright CD16-亞群是成熟CD3- CD56Dim CD16+細(xì)胞的前體細(xì)胞6。NK細(xì)胞成熟的后期與CD 57的表達(dá)有關(guān)。該分子在CD56DimNK細(xì)胞上表達(dá)，并被認(rèn)為是以KIR+、LIR-1+和CD94/NKG2A?表型7,8為主要特征的終末分化NK細(xì)胞亞群。在HLA-I特異性受體的表達(dá)上，這兩種NK細(xì)胞亞群存在差異。CD56bright NK細(xì)胞只表達(dá)CD94/NKG2A，而CD56DimNK細(xì)胞也表達(dá)KIR和/或LIR-19,10。此外，CD56Dim NK細(xì)胞亞群在自然細(xì)胞毒性受體(NCRs：NKp46、NKp30和NKp44)的表達(dá)水平上往往是異質(zhì)性的，這一事實(shí)導(dǎo)致了CD56Dim NK細(xì)胞又可以再被細(xì)分11，即NCRdull和NCRbright。NCR表面密度與NK介導(dǎo)的自然細(xì)胞毒性大小相關(guān)，在健康人群中大多數(shù)CD56Dim KIR+ NKG2A? CD57+ NK細(xì)胞的NCRs表達(dá)水平較低7,8。另一方面，CD56bright NK細(xì)胞的NKp46表達(dá)水平明顯高于CD56Dim NK細(xì)胞。在正常人中，除了CD56bright和CD56Dim NK細(xì)胞亞群外，還檢測到低比例的CD56 neg CD16bright NK細(xì)胞存在。在慢性病毒感染患者中，CD56neg NK細(xì)胞亞群擴(kuò)大，各種NK細(xì)胞亞群發(fā)生病理再分布。事實(shí)上，CD56 neg NK細(xì)胞的百分比在幾種病理?xiàng)l件下都有增加，包括丙型肝炎病毒(HCV) 12,13、人巨細(xì)胞病毒14(HCMV)、漢坦病毒感染15和自身免疫性疾病16-18。最后，盡管NK細(xì)胞一直被認(rèn)為是先天免疫系統(tǒng)的成員，但新的越來越多的證據(jù)表明，NK細(xì)胞可以表現(xiàn)出一些通常歸因于適應(yīng)性免疫細(xì)胞的特征，如亞群的擴(kuò)張和收縮、壽命的延長以及對(duì)同一抗原(類似記憶的特性)的第二次識(shí)別時(shí)出現(xiàn)更有力的反應(yīng)19。
小鼠NK細(xì)胞常用的分型標(biāo)志物
在小鼠中，NK細(xì)胞被定義為CD3- NK1.1+或CD3-NKp 46+細(xì)胞，它們通常也表達(dá)CD49b、CD11b、CD27、T-bet和Eomes，但CD127/IL-7Rα缺乏表達(dá)。根據(jù)CD11b和CD27的差異表達(dá)，小鼠NK細(xì)胞被分為四個(gè)順序發(fā)育階段20：CD11bDim CD27Dim、CD11bDim CD27bright、CD11bbright CD27bright、CD11bbrightCD27Dim。這些NK細(xì)胞亞群在組織分布上差異很大：CD11bDim CD27brightNK細(xì)胞主要分布于骨髓和淋巴結(jié)，而CD11bbrightCD27Dim NK細(xì)胞在血液、脾臟、肺和肝臟中較多，而CD11bbright CD27bright NK細(xì)胞分布更為均勻（如下圖2所示）21。
圖2：小鼠NK細(xì)胞的四個(gè)亞群
| 英文名稱 | 產(chǎn)品編號(hào) | 應(yīng)用 | PubMed |
| B3GAT1 | bs-1635R | WB, ELISA, IHC, FC, IF | 2 |
|
CD11b |
bs-1014R | WB, ELISA, IHC, FC, IF | 26 |
| bs-11127R | ELISA | - | |
|
CD16 |
bs-6028R | WB, ELISA, IHC, FC, IF | 5 |
| bsm-33096M | WB, ELISA | - | |
|
CD27 |
bs-23615R | WB, ELISA | - |
| bs-2491R | WB, ELISA | 1 | |
| bsm-54318R | WB, IHC, ICC | - | |
|
CD56 |
bs-0736R | WB, ELISA, IHC, IF | 2 |
| bs-0805R | WB, ELISA, IHC, FC, IF, ICC | 2 | |
| bsm-51499M | WB | - | |
| CD94 | bs-2521R | WB, ELISA | - |
|
Integrin alpha 2 |
bs-10132R | WB, ELISA, ICC | 1 |
| bs-2635R | WB, FC | - | |
| bsm-52613R | WB, IHC, IF, ICC | - | |
|
NCR1 |
bs-10027R | WB, ELISA | 3 |
| bs-21362R | WB, ELISA | - | |
| bs-23550R | WB, ELISA, IHC, FC, IF, ICC | - | |
| bs-41214R | WB | - |
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