一．Hippo signaling pathway （河馬信號(hào)通路）介紹
河馬信號(hào)通路又稱“河馬通路”或 “Hippo” 通路，它是一種激酶的抑制生長的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，能夠通過操控細(xì)胞的增殖，分裂及死亡來控制動(dòng)物的組織生長和器官大小。其主要功能包括管理胚胎發(fā)育，器官生長，組織再生，干細(xì)胞多功能性等。當(dāng)通路被非正常抑制時(shí)，動(dòng)物的組織器官將會(huì)過度增殖并導(dǎo)致腫瘤的產(chǎn)生。并且它從果蠅到哺乳動(dòng)物之間都有很強(qiáng)的進(jìn)化保守性。
二．Hippo 通路的主要效應(yīng)因子 YAP
Hippo 通路是由多個(gè)保守激酶組成的，其中 YAP (Yes associated protein)是通路的主要效應(yīng)因子，作為一個(gè)轉(zhuǎn)錄共激活因子處于通路的末端，能夠控制下游基因的表達(dá)。YAP 和 TAZ (Transcriptional coactivator with PDZ-binding motif) 是兩種重要的的轉(zhuǎn)錄共激活因子，大部分功能相互重疊，也有各自獨(dú)特的功能。正常情況下 MST1/2 (mammalian sterile 20-like kinase)、LATS1/2 (large tumor supressor gene) 等蛋白激酶會(huì)通過磷酸化來抑制 YAP 和 TAZ 在細(xì)胞中的活性使其處于低表達(dá)或不表達(dá)狀態(tài)。而 Hippo 信號(hào)的上調(diào)能夠促進(jìn) LATS 激酶的激活，LATS 通過抑制轉(zhuǎn)錄共激活蛋白 YAP 和 TAZ 的活性來控制基因表達(dá)。當(dāng) Hippo 信號(hào)下調(diào)或通路上游分子發(fā)生突變時(shí)，表達(dá)增加的 YAP 和 TAZ 將會(huì)促進(jìn)不受控制的細(xì)胞增殖。
圖1. 開啟和關(guān)閉狀態(tài)的河馬通路
圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27589805/#&gid=article-figures&pid=figure-1-uid-0
三．YAP 控制下游靶基因的方式
Hippo 激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)在發(fā)育過程中通過 Yki 或 YAP 蛋白磷酸化來實(shí)現(xiàn)對(duì)組織器官大小的調(diào)控。抑制 Hippo 通路會(huì)促進(jìn)器官的生長，而激活通路會(huì)抑制生長。Hippo 通路也和其他通路相互作用進(jìn)行生長調(diào)控，例如 Wnt 和 β-catenin 通路也在腫瘤的形成中發(fā)揮了重要的作用。
四．Yki 與 YAP 的上游級(jí)聯(lián)反應(yīng)
Hippo 通路最早于 2003 年在果蠅中發(fā)現(xiàn)，哺乳動(dòng)物的 Hippo 通路于 2007 年才被相對(duì)完整的認(rèn)知。而上游的調(diào)控因子和激酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)在哺乳動(dòng)物身上都有同源的蛋白系列。非典型的鈣黏蛋白 Fat 可以通過頂端蛋白 Ex 激活 Hippo 通路的跨膜蛋白，激活的 Ex 蛋白和其他兩種頂端蛋白 Kibra 和 Merlin (Mer) 形成一個(gè)復(fù)合物，通過將通路相關(guān)的激酶定位到細(xì)胞膜上來刺激激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)的開始。Hpo 是一種 Ser/Thr 激酶，Hpo 可以結(jié)合并磷酸化 Sav。Sav 是一種具有調(diào)節(jié)功能并含有 ww 結(jié)構(gòu)域的蛋白，Hpo 可以通過它促進(jìn) Wts 的磷酸化。Hpo 可以磷酸化 Mats，激活的 Mats 可以和 Wts 結(jié)合并增強(qiáng)其活性，幫助其對(duì) Yki 或YAP 和 TAZ 進(jìn)行磷酸化。
圖2. 果蠅（左）與哺乳動(dòng)物（右）的河馬通路
五．YAP 與癌癥的關(guān)系
鑒于轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子 YAP 和 TAZ 在發(fā)育、組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)和癌癥中的顯著生物學(xué)特性，它們是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。YAP 和 TAZ 活性對(duì)于整個(gè)器官的生長、組織更新和再生過程中組織特異性祖細(xì)胞的擴(kuò)增以及細(xì)胞增殖至關(guān)重要，因此 YAP 和 TAZ 的受控激活可用于再生醫(yī)學(xué)。在腫瘤中，YAP 和 TAZ 可以將癌細(xì)胞重新編程為腫瘤干細(xì)胞，并引發(fā)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。因此，YAP 和 TAZ 是癌癥和再生醫(yī)學(xué)中有重要的治療靶點(diǎn)。
圖3. 腫瘤細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞的區(qū)別
圖片來源：http://nanomedicine.ustc.edu.cn/2014/0516/c10432a115624/page.htm
六．YAP 的其他作用
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英文名稱 |
貨號(hào) |
應(yīng)用 |
種屬 |
PubMed |
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YAP1 |
WB |
Hu, Mo, Rt, Chi, Pg, Rab, Zeb, Sheep |
- |
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YAP1 |
WB, IHC, IF |
Hu, Mo, Rt, Dog, Pg, Cow, Hor, Rab |
5 |
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TEF4 |
IHC, IF |
Hu, Mo, Rt, Dog, Cow, Hor, Rab |
- |
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TEF3 |
IHC, IF, ICC |
Hu, Mo, Rt, Dog, Pg, Cow, Rab, Zeb |
- |
|
|
TAZ |
WB, IHC, FCM, IF, ICC |
Hu, Mo, Rt |
2 |
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|
SAV1 |
IHC, IF, ICC |
Hu, Mo, Rt, Dog, Pg, Cow, Hor, Rab, Sheep |
- |
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Phospho-YAP1 (Tyr407) |
WB, IHC, IF |
Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Pg, Cow, Hor, Rab |
- |
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Phospho-YAP1 (Ser127) |
IHC, IF |
Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Hor, Rab |
3 |
|
|
Phospho-YAP1 (Ser127) |
IHC, FCM, IF, ICC |
Hu, Mo, Rt |
1 |
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Phospho-Mst2 (Thr180) |
WB, IHC, IF |
Hu, Mo, Rt, Rab |
- |
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Phospho-Mst1(Thr183) + Mst2(Thr180) |
WB, IHC, IF |
Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Cow, Hor, Rab |
3 |
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Phospho-MST1 (Thr183) |
WB, IHC, IF |
Hu, Mo, Rt, Chi, Cow, Hor, Rab |
- |
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phospho-LATS2 (Ser83) |
WB, IHC, IF |
Hu, Mo, Rt, Dog, Pg, Cow, Hor |
1 |
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phospho-LATS1+LATS2 (Thr1079 +Thr1041) |
WB, IHC, IF |
Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Pg, Cow, Hor, Rab |
8 |
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Phospho-LATS1 (Thr1079) |
WB |
Hu, Mo, Rt |
- |
|
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Phospho-LATS1 (Ser909) |
WB, IHC, IF |
Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Pg, Cow, Hor, Rab |
3 |
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phospho-14-3-3 Tau (Ser232) |
IHC, FCM, IF, ICC |
Hu, Mo, Rt, Pg, Cow, Hor, Sheep |
- |
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phospho-14-3-3 protein zeta (Ser58) |
WB, FCM |
Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Cow, Hor, Rab |
- |
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phospho-14-3-3 epsilon (Thr232) |
FCM |
Hu, Mo, Rt, Cow, Sheep |
- |
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phospho-14-3-3 beta + zeta (Ser186 / Ser184) |
WB, IHC, FCM, IF, ICC |
Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Pg, Cow, Hor |
- |
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pan 14-3-3 |
WB, FCM |
Hu, Mo, Rt, Pg, Cow, Sheep |
- |
|
|
Mst2 |
WB, IHC, IF, ICC |
Hu, Mo, Rt, Dog, Pg, Cow, Hor, Rab |
- |
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MST1/MST2 |
IHC, IF, ICC |
Hu, Mo, Rt, Dog, Pg, Cow, Hor, Rab, Zeb, Guinea Pg, Cat, Chim, Rhesus monkey, Gorilla, Tilapia, Orangutan, Xenopus tropical |
1 |
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MST1 |
WB |
Hu, Mo, Rt, Chi, Cow ,Hor, Rab |
- |
|
|
MST1 |
WB, IHC, IF |
Hu, Mo, Rt, Dog, Cow, Hor, Rab |
- |
|
|
LATS2 |
IHC, IF |
Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Cow, Hor, Rab |
4 |
|
|
LATS1 |
WB, IHC |
Hu, Mo, Rt, Chi, Pg, Cow, Hor, Rab |
- |
|
|
14-3-3 zeta+delta |
WB, FCM |
Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Cow, Hor, Rab |
- |
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|
14-3-3 Tau |
WB, IHC, FCM, IF, ICC |
Hu, Mo, Rt, Dog, Pg, Cow, Sheep |
- |
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14-3-3 sigma |
WB, IHC, IF, ICC |
Hu, Mo, Rt, Dog, Pg, Hor, Rab, Sheep |
2 |
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14-3-3 gamma |
IHC, IF, ICC |
Hu, Mo, Rt, Dog, Hor, Rab, Zeb, Sheep |
- |
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14-3-3 family protein |
WB, IHC, IF |
Wheat, Oat, Apple |
- |
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14-3-3 epsilon |
WB, IHC, IF |
Hu, Mo, Rt, Chi, Cow, Rab, Sheep |
- |
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14-3-3 beta |
WB, IHC, IF, ICC |
Hu, Mo, Rt, Chi, Dog, Pg, Cow, Hor |
1 |
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14-3-3 Alpha + Beta + Gamma + Delta+ Epsilon |
WB, IHC, FCM, IF |
Hu, Mo, Rt, Sheep, Fruit Fly, yeast |
- |
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14-3-3 |
WB |
Hu, Mo, Rt |
- |
Reference list：
Piccolo S, Dupont S, Cordenonsi M. The biology of YAP/TAZ: hippo signaling and beyond. Physiol Rev. 2014 Oct;94(4):1287-312.
doi: 10.1152/physrev.00005.2014. PMID: 25287865.
Misra, Jyoti R, and Kenneth D Irvine. “The Hippo Signaling Network and Its Biological Functions.” Annual review of genetics vol. 52 (2018): 65-87.
doi: 10.1146/annurev-genet-120417-031621
Varelas X. The Hippo pathway effectors TAZ and YAP in development, homeostasis and disease. Development. 2014 Apr;141(8):1614-26.
doi: 10.1242/dev.102376. PMID: 24715453.
Juan WC, Hong W. Targeting the Hippo Signaling Pathway for Tissue Regeneration and Cancer Therapy. Genes (Basel). 2016 Aug 30;7(9):55.
doi: 10.3390/genes7090055. PMID: 27589805; PMCID: PMC5042386.
